卵巢癌患者基因检测手段

ESMO发布新闻的Ⅲ期流行病学PAOLA-1研究工作的数据集不仅表明了PARP胺（PARP inhibitor，PARPi）波特布鲁牵头贝伐珠哌的方案可用于高血压患儿中卫持续病人，两个预先指定的亚分组数据集分析[分别基于BRCAm静止状态和互补分拆缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）静止状态]的特征性结果将一个稍许陌生人的名词 “HRD”带进大家的注意范围。为此，我们将通过阐明PARPi的药物起到作用成因，看BRCADNA与HRD的保持联系。转化最新的流行病学数据集数据集分析HRD就其测定的就其应用和流行病学价值。程玺 客座教授，浙江大学药学院医学妇产科 客座教授，上海抗癌理事可能会医学理事可能会理事，天津市医师理事可能会妇人类学医师理事可能会理事 ，天津市医学可能会医学专业理事可能会少年儿童理事，天津市医学可能会外事医疗研究工作可能会少年儿童理事，世界性医学理事可能会（IGCS）该可能会，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等周报审稿专家。1. 从BRCA1/2DNA说到PARPi的起到作用成因PARP是修补DNA脱氧核糖核酸损坏的不可或缺酶，当PARP胺特异性抑制PARP酶介导的DNA脱氧核糖核酸损坏修补简而言之时，尚未修补的DNA脱氧核糖核酸损坏在DNA镜像时将升华为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常依赖两个简而言之同步进行修补，1）互补分拆（homologous recombination，HR）简而言之；2）非互补末端修补简而言之。相较于后者，HR简而言之由于用作的是兄妹线粒体上完全相同的尚未损坏序列作为常量同步进行简单镜像，从而是一个正因如此的修补简而言之，DSBs可以高效准确地得到修补。位处17号线粒体的BRCA1DNA和13号线粒体的BRCA2DNA，它们编码的BRCA是HR简而言之里面的不可或缺酶之一，BRCA酶功能性的缺失可能会所致HR简而言之难以出现异常运行，其里面BRCA1/2DNA突变则是引起BRCA酶功能性缺失从而所致HR简而言之功能性毁坏的常见原因。BRCA1/2DNA突变的肝细胞可能会竣工非互补末端修补系统，这一简而言之是肝细胞面对着紧急情况时改用的紧急措施，用作非互补DNA迅速地将DSBs修补，从而正当非常进一步的伤害。这种反常的方法，由于改用非互补DNA修补，所致大量的DNA修补错误，损失难以得到精确修补，错误大幅度地积累，最终所致肝增殖。PARPi可通过这种其组织化无故起到作用对BRCADNA缺陷的高血压患儿起到高效的抗癌起到作用，我们将这样的起到作用必要称为“其组织化无故”。PARPi在BRCA1/2DNA突变患儿里面的在多项研究工作里面被表明。其里面引起最大震惊的是SOLO1研究工作，这是第一项评分PARPi（波特布鲁）用于携带BRCA1/2DNA突变的后期高血压包涵铂治疗后中卫持续病人的随机、双盲、病人法对照的世界性多里面心的大型Ⅲ期流行病学实验工作，其里面BRCA1/2DNA突变作为研究工作入分组的准则之一作用了精确筛选患儿的起到作用。共唯391由此可知后期高血压、尿道癌和原发性腹腔癌患儿按照2∶1的比率分别不感兴趣波特布鲁和病人法的病人。不感兴趣病人3年时波特布鲁分组里面仍有60%的患儿尚未时有发生疾病方面，病人法分组里面的比率为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。里面位随访41个年初时，波特布鲁分组仍有超过一半的患儿尚未复发，就其数据集分析得借助于里面位无方面生存期（PFS）相对病人法分组延至36个年初。2.从BRCADNA到HRD的跨越早在1990s就发现BRCA与遗传性乳腺癌和高血压的表亲发病风险就其，之后的10多年的研究工作堪称制定了BRCA在肝细胞内过程里面对于保障线粒体的内部结构和平衡性的重要起到作用。起初我们用HRD来描述具有BRCA1/2DNADNA突变的患儿体现借助于的难以通过精确的HR移动式来修补DSBs的静止状态。然而随着研究工作的深入我们发现HR移动式里面其他DNA的DNA突变、表观形态学的改变乃至一些现在难以验证的成因同样可能会所致HRD，不存在HRD的肝细胞将难以出现异常修补DNA的损坏，最终体现为DNA分组内部结构和数量的不平衡。2019年在ESMO大可能会上公告的Ⅲ期流行病学PAOLA-1的研究工作结果看出，中卫转用贝伐珠哌同步进行持续病人加用波特布鲁将显著优化后期高血压患儿（ITT群体）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚分组数据集分析看出在分其组织BRCADNA突变（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD特征性（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚分组里面较之于贝伐珠哌单药持续病人，贝伐珠哌牵头波特布鲁分组的群体PFS得利非常明显。此外，群体数据集的数据集分析看出在806名受试者里面HRD特征性（PALOLA-1用作的是 Myriad公司的DNA瘢痕测定试剂盒My Choice HRD test，HRD以此类推大于42认为是HRD特征性）的患儿有387由此可知（占总群体48%），其里面分其组织BRCA1/2为DNA突变（tBRCAm）的患儿有235由此可知（占总群体29%），HRD特征性的非分其组织BRCA1/2DNA突变（non-tBRCAm）的患儿有152由此可知（占总群体19%）。即通过测定HRD所致的DNA不平衡性可合理得借助于额外约20%的患儿，从PARPi里面显著得利的患儿可从20%的BRCAm群体到50%的HRD群体。同类型发布新闻的另一项Ⅲ期随机、双盲、病人法对照流行病学PRIMA的研究工作结果同样划入了针对HRD亚分组的数据集分析。通过Myraid公司的My Choice HRD test断定患儿不存在HRD的高血压群体里面，携带BRCA1/2DNA突变的患儿不感兴趣尼拉布鲁的里面位PFS为22.1个年初，用作病人法的群体里面位PFS为10.9个年初（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2尚未时有发生DNA突变的HRD患儿不感兴趣尼拉布鲁病人的PFS为19.6个年初，病人法分组为8.2个年初（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1群体数据集分析结果基本一致，PRIMA研究工作最终入分组的733由此可知患儿唯373由此可知（50.9%）患儿不存在HRD。3. 评量互补分拆修补缺陷的人类标记物BRCA1/2DNA的DNA突变以及患儿对铂镇静剂的持久性可失败得借助于PARPi病人敏感的群体。此外，还可数据集分析HR移动式里面就其DNA的DNA突变构建得借助于PARPi的目的。2019年ASCO上发布新闻的Ⅱ期流行病学TOPARP-B的研究工作数据集示意HR移动式里面除BRCA1/2以外，几个不可或缺DNA如ATM、CDK12和PALB2同样可多种不同程度得借助于乳腺癌去势抵抗型癌（mCRPC）患儿对PARPi的综合。2019年ESMO上公告的Ⅲ期流行病学PROfound研究工作数据集看出携带BRCA1/2或ATMDNA突变的mCRPC患儿，PARPi波特布鲁与恩杂鲁胺或阿比特禽相对，主要研究工作终点影像学无方面生存期显著优化（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型DNADNA突变的数据集分析里面，看出BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等DNA都似乎与波特布鲁延至PFS的就其。有研究工作看出，通过测定互补分拆信号移动式里面各就其DNA的DNA突变，可测定借助于左右30%的胚系互补分拆DNADNA突变（HRRm）。上述引用的通过测定沿河DNADNA突变或者观察患儿对铂镇静剂的持续性来断定患儿是否不存在HRD以外，另一种被称之为DNA瘢痕测定的法则可用于评量HRD所致DNA不平衡的严重程度来得借助于患儿对PARPi的。DNA瘢痕测定主要包括三种法则学：核酸相当DNA分组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单核酸同源性的测序数据集分析，以及基于DNA突变特征的测序数据集分析（mutational signatures）。现在应用于流行病学实验工作的两种DNA瘢痕测定试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）除此以外为通过基于单核酸同源性（single nucleotide polymorphism，SNP）的测序数据集分析。Myraid公司的myChoice HRD和Foundation公司的FoundationFocusCDxBRCALOH除此以外是通过量化DNA分组里面的线粒体反常来对DNA分组的不平衡程度同步进行评量，多种不同在于各自的演算法。Myraid公司的myChoice HRD通过数据集分析线粒体的3种反常——核酸的等位DNA不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）以及大块段迁往（large-scale transition，LST），量化LOH、TAI、LST三个指标在样本里面借助于现的数量，≥42分概念为HRD特征性。Foundation公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过数据集分析线粒体杂合性丢失占整个DNA分组的比率，≥16% LOH 概念为HRD特征性。并不需要指借助于的是无论是Myraid还是Foundation，上述引用各自的DNA瘢痕量化结果除此以外可能会转化BRCA1/2DNA的DNA突变静止状态，最终给借助于针对HRD静止状态的评量。另外我们能够注意到即便用作DNA瘢痕测定来评量DNA分组的静止状态也并非能够实质上得借助于患儿对于PARPi的持久性。有关BRCA1/2的回复DNA突变或者二次DNA突变则强调了样本的时效性对于范本得借助于药物的重要意涵。有研究工作报道所有时有发生铂脑膜炎高血压患儿有接近一半的比率是由于在不感兴趣铂镇静剂病人的过程里面借助于现了BRCA功能性的恢复。因此对首次样本的分其组织同步进行DNA瘢痕测定的结果难以值得一提的是当前患儿肝肝细胞的静止状态。4. 总结通过BRCA1/2DNA的DNA突变或断定患儿对于铂镇静剂敏感来得借助于PARPi的依旧是现在流行病学上最为行之合理的伎俩。我们也能够重视最新流行病学实验工作数据集的应运而生，通过HRRDNA突变测定和DNA瘢痕测定来催化HRD静止状态可合理得借助于高血压患儿用作PARPi的。现在欧美国家尚无科学知识证可合理得借助于PARPi的DNA瘢痕测定试剂盒，但是其所的产品线正在紧锣密鼓地开发里面，有基于SNP同步进行测序数据集分析来构建对HRD的评量，也有设法通过以DNA突变特征的测序数据集分析为主动出击。能够指借助于无论用作何种法则学来构建HRD测定，最终无论如何可能会境遇合理设唯的回顾性和/或前瞻性流行病学实验工作的验证。在准备好数据集的途里面，我们并非只能充当旁观者，探寻诸如HRRm对于得借助于PARPi的起到作用同样可能会有助于我们非常好地了解HRD与PARPi的关系。